Griese labb

Vi använder en kombination av molekylärbiologiska, biokemiska och strukturbiologiska metoder, bl.a. röntgenkristallografi och kryoelektronmikroskopi, för att studera reglering av metallhomeostas i en bakteriell modellorganism från aktinomycetfamiljen, Saccharopolyspora erythraea. Vi strävar efter att få en fullständig förståelse från de regulatoriska nätverken till de underliggande molekylära mekanismerna.

Populärvetenskaplig presentation

Allt liv är beroende av metaller. Metalljoner stabiliserar proteinernas och nukleinsyrornas struktur och möjliggör kemiska reaktioner som enzymerna inte klarar av på egen hand. Omkring hälften av alla enzymer innehåller metalljoner som kofaktorer (hjälpämnen); vanligen någon av övergångsmetallerna mangan, järn, kobolt, nickel, koppar eller zink, som med sina olika egenskaper fyller en rad viktiga funktioner i cellen. Även små obalanser i cellens metallinnehåll kan få till följd att metalljoner binder till fel enzymer och slår ut deras funktion. Av denna anledning regleras upptag, lagring och export av metaller noggrant för att tillgodose varje enskild cells behov; en process som kallas metallhomeostas.

I bakterier regleras metallnivåerna inuti cellen av specialiserade transkriptionsfaktorer, proteiner som känner igen och binder såväl särskilda metaller som särskilda DNA-sekvenser och på detta sätt blockerar eller förstärker uttrycket av intilliggande gener. När exempelvis en manganjon binder till en sensor som reglerar upptag av mangan blockeras uttrycket av de gener som kodar för manganimportörer. På så vis tillverkas inte nya manganimportörer om det redan finns fria manganjoner i cellen.

Vi studerar de olika metallsensorerna från bakterien Saccharopolyspora erythraea med biokemiska, biofysikaliska och molekylärbiologiska metoder. För närvarande undersöker vi hur de känner igen sina DNA-bindningsställen, i syfte att förstå den underliggande molekylära mekanismen. På lång sikt vill vi kartlägga de komplicerade regulatoriska nätverk över vilka sensorerna styr.

S. erythraea är mest känd för att producera erytromycin, ett viktigt antibiotikum. S. erythraea och andra besläktade bakterier från aktinomycetfamiljen tillverkar en rad olika kemiska föreningar, däribland erytromycin. Dessa så kallade sekundära metaboliter är ofta kraftfulla antibiotika. I laboratoriet tillverkar de flesta aktinomyceter dock inte mycket eller inget av metaboliterna de kan producera. Därför återstår många intressanta föreningar att upptäcka. Eftersom metallnivåerna i cellen har en så kraftig inverkan på cellens metabolism skulle resultaten från vår forskning kunna vara till hjälp för att förbättra produktionen av sekundära metaboliter i S. erythraea och andra aktinomyceter.

Illustration av metallhomeostas i grampositiva bakterier som S. erythraea, med mangan som exempel. Olika typer av membranimportörer pumpar mangan in i cellen. När mangankoncentrationen i cellen blir hög, binder mangan till mangansensorn MntR, vilket aktiverar sensorn så att den kan binda till gener som är involverade i manganhomeostas, t ex gener som kodar för manganimportörer, och blockera deras uttryck.