Gustav Ullenhag – Immunterapistudier i cancerpatienter med nära koppling till laboratoriet

Mycket av arbetet görs i nära samarbete med Angelica Loskogs forskargrupp. Vi samarbetar också med bland annat Antonis Valachis forskargrupp.

Immunstimulerande terapi med virus som injiceras i tumören

Trots att behandlingar av malignt melanom har förbättrats mycket på senare tid har de flesta patienterna ingen nytta av sin behandling, som dessutom ofta medför allvarliga biverkningar. En ny behandlingsstrategi är att använda kroppens eget immunsystem för att slå ut cancercellerna. CD40L är en immunstimulerande molekyl som med hjälp av virus kan föras in i en tumör där den kan stimulera immunförsvaret att aktiveras mot cancercellerna.

Vi har avslutat en studie där patienter med spritt malignt melanom behandlades genom att injicera ett virus med genen för CD40L, kallat AdCD40L, direkt i metastas. Målet med denna behandlingsstrategi är att den immunstimulerande molekylen inte bara ska verka lokalt utan ha en vaccineringseffekt och därigenom även påverka metastaser i andra delar av kroppen.

I studien behandlades majoriteten av patienterna också med en låg dos cellgift i anslutning till injektionerna av AdCD40L. Cellgiftet har i den låga dos som användes ingen effekt i sig självt mot cancer men kan förstärka effekten av immunologiska behandlingar. Resultaten visade att de patienter som fått både cellgift och AdCD40L-immunterapi hade en bättre överlevnad jämfört med de som enbart fick AdCD40L, utan att biverkningarna ökade.

Utvärdering av kraftfullare virus

Vi startade under våren 2018 en fas I/II-studie där vi utvärderar injektioner med ett kraftfullare virus än AdCD40L. Detta virus (LOAd 703) bär förutom CD40L även genen för 4-1BBL, som också verkar immunstimulerande. Det kan spränga sönder cancerceller och injiceras i tumören hos patienter med långt framskriden bukspottkörtelcancer, tjock- eller ändtarmscancer, gallvägscancer och äggstockscancer. I februari 2020 öppnade vi dessutom en studie med LOAd 703 för patienter med spritt malignt melanom vars sjukdom inte påverkats av/inte längre är känslig för etablerad behandling med så kallade checkpointhämmare.

Användning av röntgenundersökningar för att upptäcka återfall

Tidigare upptäckt av återfall med röntgenundersökning möjliggör att behandling med checkpointhämmare kan sättas in snabbare och därigenom kan förhoppningsvis prognosen förbättras. I juni 2017 inledde vi en stor studie, med Uppsala som huvudort. I studien jämför vi allmän överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, ekonomisk kostnadseffektivitet och livskvalitet hos patienter som genomgått två olika uppföljningsscheman efter att de opererats för malignt melanom med hög risk för återfall.

I uppföljningsschemat med röntgenundersökningar ingår också, förutom standarduppföljningen med läkarundersökningar, även blodprovskontroller under tre år. Hittills har uppåt 1000 patienter inkluderats och under våren 2020 adderades en studie i samarbete med professor Yvonne Brandberg, KI, som undersöker om kosttillskott ökar risken för återfall. För närvarande medverkar nitton sjukhus

Registerforskning

Genom att länka register har vi byggt upp en forskningsdatabas (”MMBaSe”) som kan användas för många olika projekt. De register som ingår är nationella kvalitetsregistret för hudmelanom (SweMR), flergenerationsregistret, läkemedelsregistret, registret över totalbefolkningen, patientregistret, cancerregistret, dödsorsaksregistret och försäkringsregistret LISA.

Hittills har vi sammanställt data som visar att patienter som diagnosticerats med förstadium till malignt melanom (melanom in situ) har en bättre prognos än befolkningen i allmänhet och vi undersöker möjliga förklaringar.

Checkpointhämmarbehandling i klinisk rutin

I samarbete med forskargruppen som leds av docent Antonis Valachis, Universitetssjukhuset Örebro utvärderar vi effekter av behandling med checkpointhämmare i klinisk rutin. Vi har särskilt fokus på malignt melanom. I olika delprojekt undersöks bland annat om influensavaccinering bör ges i samband med checkpointhämmarbehandling, möjliga sätt att förutsäga biverkningar på immunterapi och skillnader i biverkningar av olika checkpointhämmare.

”Första i människa-studier” med immunstimulerande antikropp och virus givna i blodet

En ”första i människa-studie” för patienter med avancerad solid cancer, som fått all etablerad behandling, med immunstimulerande antikropp pågår och en annan är under uppstart. I dessa studier ges läkemedlen i blodet och de första patienterna får en mycket låg dos varefter allt högre doser ges under förutsättning att biverkningarna inte är alltför svåra.

I den pågående studien (ATOR-1017) ges en antikropp mot 4-1BB och i den kommande kommer patienterna att erhålla ett virus som spränger sönder tumörcellerna och kodar för ett immunstimulerande ämne (CD80).