Vladimir Tolmachev – Proteinbaserad målsökning av tumörer med radioaktiva nuklider
Det övergripande målet med vår forskning är att utveckla användningen av radioaktiva nuklider för diagnos och behandling av elakartade tumörer. Med hjälp av radioaktiva nuklider kan man få information om den molekylära sammansättningen hos tumörceller och genom att leverera nukliderna in i tumörer kan cancercellerna slås ut eller deras tillväxt kan hämmas.
Behandling av cancer kan förbättras genom att identifiera specifika proteiner som finns i tumörceller men inte i normal vävnad, eller som uttrycks på ett felaktigt sätt i tumörcellerna. Det finns redan idag riktade tumörbehandlingar som bygger på att antikroppar eller inhibitorer riktas mot just sådana proteiner. Men användningen av sådan målsökande behandling kompliceras av att nivåerna av de felaktiga uttryckta proteinerna kan variera avsevärt mellan patienter, och även hos en enskild patient. Därför behövs metoder för att identifiera och visualisera specifika proteiner hos patienter.
Målsökning med radionuklider
I vår forskning utvecklar vi användningen av radioaktiva nuklider (även kallade radionuklider) för att söka upp och visualisera relevanta proteiner. Med radionuklidvisualisering kan man på ett icke-invasivt sätt få viktig information om proteinerna i tumörcellerna. Dessutom kan en specifik leverans av radionuklider in i tumören medföra att strålningen dödar cancercellerna, eller i alla fall minskar deras tillväxt avsevärt.
Vi fokuserar på en grupp av proteiner som kallas receptortyrosinkinaser (RTK) som mål för radionuklider. Ett felaktigt uttryck av RTK är en av cancercellernas specifika egenskaper, som också ligger bakom deras tillväxt. Tumörbehandlingar som bygger på att ett felaktig uttryckt av RTK känns igen av antikroppar eller specifika RTK-inhibitorer används redan idag. Med hjälp av målsökning av RTK med radionuklider skulle sådan behandling kunna bli bättre anpassad för enskilda patienter.
En annan grupp av intressanta målmolekyler är så kallade pan-cancerantigener. Det är proteiner som ofta finns i högre nivåer hos en rad olika cancerformer. Vi utvecklar molekyler som specifikt kan leverera radionuklider eller toxiska substanser till maligna tumörer med höga nivåer av pan-cancerantigener. Parallellt utvecklar vi radionuklidbaserad visualisering för att göra sådan behandling precis.
Preklinisk utveckling av metoder för radionuklidinmärkning
Vår huvudsakliga strategi är att märka in så kallade scaffold-proteiner med radionuklider, och sedan låta dessa söka upp proteiner i tumörer. Vår grupp var först med att använda en typ av scaffold-proteiner som kallas affibody-molekyler för sådan molekylär visualisering. Vi har visat i kliniska studier att användning av affibody-molekyler är säkert och tolereras samt att det ger en utmärkt visualisering bara två till fyra timmar efter injektion.
För närvarande utvidgar vi vår ”verktygslåda” genom att använda andra två andra typer av scaffold-proteiner – ADAPT och DARPin. Våra kliniska fas I-studier har visat att dessa molekyler ser mycket lovande ut för att kunna användas för målsökning.
I våra projekt ingår också att utvärdera de biologiska aspekterna av målsökning med radionuklider, t.ex. de molekylära och cellulära egenskaperna hos målvävnaden, samt att välja den optimala radionukliden för en given tillämpning. Vi arbetar också med att välja ut och utveckla kemin bakom den radioaktiva inmärkningen samt preklinisk utvärdering av de radioaktivt inmärkta molekyler som vi tar fram.